Con esta Nota aclararemos conceptos como quien es el disparador de esta Enfermedad, que mediadores y moléculas intervienen, que sucede en el intestino de individuos susceptibles, y como llegamos al daño en la mucosa intestinal.
A quienes no este acostumbrados a leer artículos científicos, estas temáticas pueden resultar un tanto ríspidas, pero los invito a armarse de paciencia, y guiandose se siempre con la figura que acompaña, que es muy ilustrativa!.
Adelante!
Alessio Fasano, M.D. profesor de Pediatría Medical director, Center for Celiac Research
"Un atributo común de enfermedad celiaca y otras enfermedad autoinmunes es la presencia de condiciones preexistentes que generan un proceso autoinmune.
La primera condición es la susceptibilidad genética para el sistema inmunitario del huésped de reconocer y potencialmente malinterpretar, un antígeno ambiental presentado dentro del tracto gastrointestinal.
En segundo lugar, el huésped debe estar expuesto al antígeno( gluten).
Por último, el antígeno se introduce en el sistema inmunitario mucoso gastrointestinal tras su pasaje paracelular (normalmente impedido por la competencia de uniones intercelulares estrechas) desde el lumen intestinal a la submucosa . Lo mas común antes de la manifestación de la enfermedad, es que un aumento de la permeabilidad provoca una alteración en la liberación de antígenos que desencadenan el proceso multiorganico que conduce a la respuesta autoinmune.
Se ha formulado una hipótesis para explicar la patogenia de las enfermedades autoinmunes, con los siguientes tres puntos claves:
- Las enfermedades autoinmunes implican una falta de comunicación entre la inmunidad innata y adaptativa.
- Un efecto de por sí solo no puede explicar los complejos eventos implicados en la patogenia de las enfermedades autoinmunes. La presencia de antígenos no propios (desencadenadores ambientales) es necesaria para perpetuar el proceso. Por lo tanto, esta respuesta autoinmune puede ser detenida y revertida si la el desencadenante se previene o elimina.
- Además de la predisposición genética y la exposición al antígeno disparador externo( gluten), el tercer elemento clave necesario para desarrollar la autoinmunidad es la pérdida de la función protectora de las barreras de la mucosa que son interfaz con el medio (principalmente la mucosa gastrointestinal y de pulmón).
Específicamente en la enfermedad celiaca , las uniones estrechas se abren durante la etapa temprana de la enfermedad, y este proceso se considera que es secundario a la sobre-regulación de la zonulina y que resulta en los graves daños intestinales (fig. 1). La sobre-regulación de la de zonulina vía inmunidad innata, es inducida por la introducción de la gliadina como el desencadenador antigénico. La Gliadina ha demostrado ser también un potente estímulador de la respuesta pro -inflamatoria de los macrofagos y la liberación de citoquinas.
Estudios actuales sugieren que la señalización de ambas funciones es independiente del receptor tipo Toll(TLR) 4 y 2, pero es dependiente de MyD88, una molécula clave en el receptor de señalización TLR/interleukin-1. Estos datos indican que s establece una permeabilidad intestinal a través de una de la liberación de Zonulina , MyD88-dependiente , lo que que permite el pasaje paracellular de gliadina y sigue con la interacción con los macrófagos dentro de la submucosa intestinal (fig. 1).
La interacción de la gliadina con los macrófagos inicia una serie de señales a través de una vía del tipo TLR, resultando en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias ( por linfocitos tipo T helper 1) que resulta en la infiltración de células mononucleares en la submucosa. Más probable es que permitíria la interacción de las células T con las células presentadoras de antígenos , como los macrófagos, generando respuesta inmune adaptativa antígeno específica, que se manifiesta en pacientes con enfermedad celíaca. Simplemente eliminando el gluten de la dieta, inmediatamente encontramos: disminución de los niveles séricos de zonulina, el intestino continúa su función de barrera, los títulos de autoanticuerpos se normalizan, el proceso autoinmune se desactiva y, en consecuencia, desaparece el daño intestinal que resulta del proceso autoinmune, reparándose plenamente por sí mismo. "
Figura 1: papel propuesto de la alteración de la permeabilidad intestinal propia de la patogenia de la enfermedad celíaca.La gliadina y sus fragmentos inflamatorios/inmunomoduladores están presentes en el lumen intestinal (1), induciendo la liberación de zonulin dependiente de MyD88(2) que provoca la apertura de las uniones estrechas y el pasaje de la gliadina a traves de
la estrecha barrera de unión , en sujetos con desregulación del sistema de la zonulina (3). Tras la deamidación de transglutaminasa tisular (TTG) (4), los péptidos de gliadina se unen a receptores HLA presentes en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) (5). Alternativamente la gliadina puede actuar directamente sobre las ACP(6) causando la liberación de Zonulina y citoquinas, dependiente de MyD88(7). Los péptidos de gliadina tambien son presentados a los linfocitos T(8) ,seguido de una respuesta inmune aberrante, tanto humoral(9) como mediada por células( 10) en individuos genéticamente susceptibles. Esta interrelación entre la inmunidad innata y adaptativa es la responsable del proceso dirigido contra las células del peitelio intestinal. (11) AEA: anticuerpos antiendomisio.; AGA: anticuepos antigliadina; a-tTG anticuerpos antitransglutaminasa; Tk , T killer.
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